V letošním ročníku nás PharmDr. Tomáš Arndt provází historií slavných českých léků. Věříme, že stejně jako předešlé seriály autora, které můžete najít v záložce SERIÁLY,  ten nový čtenáře Magazínu zaujme. Čtvrtý díl je věnovaný "mohutnému hypnotiku a sedativu" s fenobarbitalem.

Barbituráty byly od začátku dvacátého století po dlouhou dobu primárními účinnými látkami ve skupině hypnotik, sedativ, antiepileptik a antikonvulziv. Jejich předchůdci v roli byly bromidy. Ještě do devadesátých let minulého století se u nás vyráběl Calabron, šumivé tablety. Barbituráty byly odvozené od močoviny (a ta zase byla derivátem kyseliny uhličité). Močovina je rozkladným produktem bílkovin v živočišném organismu. Náhradou jednoho nebo obou vodíků v její molekule za acyly vznikají její deriváty - ureidy. A právě jedním z ureidů byl barbital (též kyselina diethylbarbiturová nebo diethylmalonylmočovina). 

Barbital poprvé připravili jako hypnotikum v roce 1902 němečtí chemici Emil Fischer a Joseph von Mering. Svůj objev publikovali v roce 1903 a na trh byl uveden firmou Bayer v roce 1904 pod názvem Veronal. Je zajímavé, že byl jako chemikálie používán od roku 1882. Rozpustnou sůl barbitalu prodávala firma Schering pod názvem „Medinal"

K nim se později připojily léky s obsahem další soli kyseliny barbiturové, fenobarbitalu (syn. acidum phenylaethylbarbituricum), mezi nimi Dormiral, který vyráběla firma Ing. Robert Heisler ve Chrasti u Chrudimi. Ochranná známka měla datum poslední registrace 21. 12. 1926.

Dormiral byl vyráběn v tabletách s obsahem 0,05 až 0,2 gramu účinné látky a byl předepisován jako hypnotikum. Měl dlouhodobý efekt, ospalost přetrvávala i po probuzení. Byl inzerován jako "mohutné hypnotikum a sedativum " a "bromuprosté antiepileptikum".

Jako hypnotikum se podávala 1 tableta v síle 100 až 300 mg večer (bylo doporučováno zapít odvarem heřmánku!), při epilepsii 1 tableta (50 mg) několikrát denně (také u dětí) a při migréně (jako sedativum) a lehkých křečích 1 až 3 tablety v síle 15 mg "vícekráte" denně. Při epilepsii byla doporučována kombinace s léky s obsahem bromidu sodného ("bromantria"). Bylo doporučováno zapít Dormiral horkým nápojem pro dosažení lepšího a rychlejšího účinku. Popis působení léků zakončovala poznámka: "Pečovati o správnou stolici!"

Výrobcem byl (celkem přirozeně!) Dormiral doporučován pro mnohé další indikace. Cituji doslova ze sborníku přípravků Remedia 1932: "..."nespavost, i když jest provázena bolestmi, těžká chorea jakéhokoliv druhu a původu, alkoholické delirium, senilní demence, duševní choroby s exaltací, stavy skleslosti, psotník, stavy rozechvělosti, doprovázené motor. neklidem, manie, při odvykání morfiu, katatonie, paralysa, hrozící i propuknuvší eklampsie, dávivý kašel, při němž značně se snižuje počet záchvatů paroxysmů kašle a škytavka."

..........

Možná, že vás zaujal termín "psotník", který znáte z úsloví našich babiček a dědečků: „já z tebe chytnu psotník". Je to zastaralý název choroby, v tehdejší době uváděný jako příčina úmrtí u malých dětí. Zřejmě se jednalo o tetanické křeče (tedy křeče vyvolané většinou nedostatkem vápníku nebo hořčíku) spojené s bezvědomím. Vzhledem k tehdejší úrovni medicínských znalostí byly jako psotník zpravidla označovány jakékoliv křeče, které vedly k úmrtí dítěte v raném věku.

..........

Již tehdy lékaři upozorňovali, že látka se snadno kumuluje, z důvodu nebezpečí předávkování se neměly dávky vyšší než 0,3 gramu podávat déle než 3 dny. Stejnou účinnou látku obsahovaly v té době další přípravky: Luminal, Gardénal francouzské firmy Specia nebo domácí Hypnogen od firmy B Fragner (dnes pod stejným názvem se vyrábí rovněž hypnotikum, ale účinná látka je zolpidem). K dalším patřily Hypnofer nebo Hysteps (pod tímto názvem se vyráběl až do konce minulého století).

V třicátých letech se u Dormiralu uváděl ještě synonymní název účinné látky fenylethylmalonylcarbamid. Firma Ing. Richard Heisler ho vyráběla v 30. letech minulého století také pod názvem Isonal (Dormiral-Isoneurin), ale zde byla malá dávka fenobarbitalu (30 mg) v kombinaci s další látkou, bromisovalem (300 mg). Samotný bromisoval byl vyráběn jako Isoneurin.

V časopise Praktický lékař z třicátých let minulého století jsou uváděny jako sedativum a hypnotikum v případě "bolestné periody" jsou uvedeny tzv. Heislerovy čípky v tomto složení:

dormiral (0,06 gr.), aneson (trichlorbutylalkohol-0,06 gr.). diolan (aethylmorfinchlorhydrat-0,015 gr.), novocain (0,06 gr.) a adrenalin (0,0003 gr.).

Účinkem byl Dormiral podobný léku Barbital obsahující stejnojmenný barbiturát (již zmíněný Veronal). Na rozdíl od něj se u Dormiralu tak často neobjevovaly bolesti hlavy po probuzení. Výroba Dormiralu jako léku přežila zánik původního výrobce firmy Ing. Robert Heisler v roce 1939. Následně se vyráběl za války ve Spolku pro chemickou a hutní výrobu z Prahy, která továrnu od původního majitele zakoupila. V roce 1945 byl tento výrobce, stejně jako většina farmaceutických firem, znárodněn a stal se nejprve součástí národního podniku Medika a pak se dostala pod hlavičku SPOFA (Spojené farmaceutické závody). 

Samotný lék byl na trhu ještě poměrně dlouho

Byl vyráběn pod názvem Dormiral-SPOFA a jako účinná látka je uváděna kyselina fenylethyl barbiturová. V roce 1964 uvedly Zdravotnické noviny, že Dormiral tablety byly vyřazeny z výrobního programu SPOFY. Nicméně přetrval ještě v injekční formě. Je uváděn ještě v učebnici farmakologie (pod názvem Dormiral) z roku 1977 a ještě v učebnici z roku 1982 je uváděn, ale už jen právě v injekční formě. Do vodných roztoků, jak se možná starší z nás pamatují (jako já), se pro magistraliter předepisovala jeho sodná sůl.

Fenobarbital vymizel téměř z farmakoterapie pro celou řadu nežádoucích účinků 

Nevýhodou je poměrně snadný vývoj tolerance vlivem indukce jaterních enzymů, kterými jsou metabolizovány nejen barbituráty, ale i jiná léčiva. Proto se mnohé barbituráty nesmějí podávat současně s antikoagulačními léčivy a některými psychofarmaky. Nejzávažnější je možnost vzniku lékové závislosti. Barbituráty vyvolávají příjemné pocity uklidnění, mají euforizující účinky. Dřívější poměrně snadná dostupnost a rozšíření nebezpečí vzniku lékové závislosti zvyšuje. U některých barbiturátů dochází po náhlém přerušení léčby k epileptickým záchvatům. Může také snadno dojít k otravě (intoxikaci) barbituráty. K akutní otravě dochází při požití velkého množství, asi desateronásobku terapeutické dávky, často se sebevražedným úmyslem. Projeví se hlubokým bezvědomím, poruchami dýchání až zástavou dechu, která může končit smrtí. Při akutní otravě je třeba zajistit zrychlené vylučování barbiturátů zvýšením diurézy a alkalizací moči, podporovat dýchání mechanicky i léčivy (centrální analeptika). Při opakovaném podávání barbiturátů vzniká chronická otrava - barbiturismus. Postižený je malátný, trpí depresemi, poruchami řeči, hubnutím. Náhlé vysazení léčiva vyvolává těžké abstinenční příznaky. Řeší se postupným odvykáním, snižováním dávek léčiva.

Barbituráty měly také další stinné stránky - jejich pomocí byly spáchány sebevraždy nebo je kriminálníci dávali do pití nic netušícím obětem, aby je poté okradli. Zmiňují se o tom soudničky už za první republiky.

V současnosti je fenobarbital předepisován jen velmi málo jako antiepileptikum (dnes již víme, že působí na GABA receptory), zejména u dospělých pacientů na fokální a generalizované tonicko-klonické křeče. Zajímavé ovšem je, že pro svou nízkou cenu, je dosti rozšířeným antiepileptikem v rozvojových zemích.

PharmDr. Tomáš Arndt

ANGINOL - PRVNÍ ČESKÉ ANTIBIOTIKUM

DARMOL, ČOKOLÁDOVÉ PROJÍMADLO

KATHESIN, DERIVÁT CHOLINU S VŠESTRANNÝM ÚČINKEM