Děti procházejí značnými vývojovými změnami, které jsou dány růstem a vyzráváním jejich organismu. Dochází k nim ihned po narození, pak v prvním roce života a další přicházejí postupně až do dospělosti. Dozrávání a vývoj orgánových funkcí vede ke změnám v absorpci léčiv, jejich pohybu v těle i metabolismu a vylučování. Fungování léčiv se tak může u dětí oproti dospělým lišit.

Jak vysvětluje doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc., emeritní přednosta Kliniky pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN, i mezi dětmi se objevují významné odlišnosti v reakci na léčiva. „Platí to nejen o různých populačních skupinách, ale i uvnitř těchto skupin. Účinek léčiva, a tedy i jeho bezpečnost se tím stávají u některých dětí prakticky nepředvídatelné," říká docent Hoza. 

V REŽIMU OFF-LABEL

V pediatrii se navzdory novým poznatkům mnoho léčiv nadále používá mimo schválené indikace. Používání léčiv v režimu off-label ovšem neznamená, že se používají nesprávně. „Léčiva, která jsou uvedena na trh, by měla být používána v souladu s principy účinné a bezpečné farmakoterapie. Tento princip uplatňujeme samozřejmě i pro dětskou populaci. Pro léčiva, která používáme v režimu off-label, chybí indikace či data o správné dávce pro daný věk. A může chybět také adekvátní léková forma, zejména pro děti mladší než dva nebo tři roky. Použití léčiva off-label se řídí popsanými případy ve světě či na základě individuální rozvahy specialistů." přibližuje problematiku MUDr. Šárka Fingerhutová, doktorandka 1. LF UK a VFN, která rovněž působí na Klinice pediatrie a dědičných poruch metabolismu.

Nedílnou součástí při využití off label terapie u dětí je intenzivní a často časově náročná komunikace s jejich zákonnými zástupci. Ti musí být plně obeznámeni s povahou léčby, na základě čehož podepisují informovaný souhlas s jejím nasazením. Literatura uvádí, že u novorozenců se používá 34-96 % léčiv v režimu off-label. U kriticky nemocných starších dětí léčených na pediatrických jednotkách intenzivní péče je to přibližně 40 % léčiv používaných v režimu off-label.

„Využití léčiv u dětí - ať už registrovaných, off-label, nebo zcela výjimečně i neregistrovaných - umožňuje progresivně se rozvíjející medicínský výzkum, který klade důraz především na příčiny a povahu onemocnění. Nové znalosti nám lépe umožňují preskripci léčiva v klinické praxi. Významnou měrou se tento přístup uplatňuje například v oboru dětské revmatologie, onkologie nebo vzácných onemocnění," shrnuje MUDr. Fingerhutová a dodává, že v současnosti existují například nové poznatky, které se týkají zpomaleného vstřebávání léčivých látek ze zažívacího systému nebo prodlouženého vylučování léčivých látek zejména v mladších věkových skupinách.

Různá rychlost vstřebávání v praxi se týká například podávání vitaminu K v prevenci krvácivé choroby novorozenců - pro dostatečný účinek a zároveň bezpečnost je třeba perorální podání ve formě kapek opakovat, zatímco v injekční formě lze podat pouze jedinou dávku. Zpomalené vylučování léčivých látek se objevuje u některých antibiotik podávaných nitrožilně - intervaly mezi dávkami jsou u nezralých novorozenců i 48 hodin, zatímco s narůstajícím věkem je to 8-12 hodin.

„Fakt, že zatím nemáme dostatek odpovídajících lékových forem pro věkové skupiny mladší dvou až tří let, vede k nutnosti předepisovat individuálně připravovaná léčiva. Příkladem může být dexamethazon v sirupu pro děti s akutní laryngitidou - podání je mnohem více účinné, než tomu bylo v případě podání čípku per rectum," vysvětluje MUDr. Pavla Pokorná, Ph.D., z Kliniky pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN.

VÝVOJ A KLINICKÉ TESTOVÁNÍ

Pro mnoho léčiv používaných u dětí jsou však k dispozici stále jen omezené údaje, což vyplývá z obecně malého množství klinických studií z minulosti. V roce 2007 vstoupilo v Evropské unii v platnost nové nařízení s cílem zajistit, aby léky určené k aplikaci dětem byly vysoce kvalitní, eticky prozkoumané a řádně schválené. Zároveň mělo zabránit zbytečným studiím s dětmi nebo zpožďování registrace léčivých přípravků pro použití u dospělých. Evropská léková agentura také zřídila pediatrický výbor, jehož hlavním úkolem je určovat studie, které musí farmaceutické firmy u léčiv určených k využití pro děti provádět, a naopak schvalovat využití některých dat ze studií s dospělými pacienty pro pacienty dětské.

„Nařízení dramaticky změnilo regulační prostředí pro pediatrické léčivé přípravky v Evropě i vlastní provádění klinického výzkumu s dětskými pacienty. Podnítilo se tak nové výzkumné úsilí. Uvádí se, že před zavedením nařízení bylo v EU pouze u třetiny schválených léků popsané použití u dětí, po deseti letech platnosti nařízení tomu tak bylo již u 70 procent," vyzdvihuje přednosta Farmakologického ústavu 1. LF UK a VFN, prof. MUDr. Ondřej Slanař, Ph.D.

Podle profesora Slanaře ale ve výzkumu přetrvává problém u specifických věkových skupin. „Pokud jde o nové technologie a vývoj léků, například novorozenci jsou do značné míry mimo sledované skupiny. Diskutuje se také o tom, zda by dospívající neměli být spíše zařazováni do studií s dospělými pacienty, protože z fyziologického a lékařského hlediska neexistuje příliš důvodů pro provádění samostatných studií," upozorňuje prof. Slanař.

Důležitým aspektem získávání dat v dětských populacích je v současnosti také jasná definice etických požadavků. Klinické studie u dětí jsou i nadále přísně regulovány a velký důraz se klade na informace, které mají být poskytnuty dítěti i rodičům, respektive zákonným zástupcům. „Je důležité zohlednit přání dětí, pokud jde o účast ve studii, přičemž cílem je přistupovat k dětem způsobem odpovídajícím jejich věku a zkušenostem," dodává prof. Slanař.

Specifika spojená s výzkumem léčiv pro aplikaci dětským pacientům potvrzuje také doktor Tomáš Hauser, ředitel sekce klinického vývoje ve společnosti Zentiva. Týkají se zejména přijatelnosti produktu dané věkem, fyziologií a indikací pacienta, přítomnosti speciálních pomocných látek (excipientů), použití zdravotnických prostředků pro podání léčiva. Při vývoji je podle Tomáše Hausera také třeba zohlednit fyzikálně chemické vlastnosti lékové substance, její chuť, která je typicky velmi hořká, nebo typ jídla a nápojů, které jsou podávány současně s léčivem. V klinickém výzkumu u dětí patří podle Hausera mezi další specifika predikce farmakokinetiky a její vliv na koncepci lékové formy a dávkovací schémata. „Výzkum u dětí probíhá zpravidla až po nebo v pokročilé fázi výzkumu na dospělých pacientech, nicméně přenositelnost dat především na velmi malé děti je problematická," konstatuje Tomáš Hauser a dodává, že vývoj lékových forem pro děti představuje oblast se zjevně nenaplněnou pacientskou potřebou.

„Vzhledem k řadě specifik není srovnatelný s vývojem léčiv pro dospělé a vyžaduje součinnost pacientů, lékařů, farmaceutického průmyslu, regulátorů i plátců, aby byl úspěšnější," soudí doktor Hauser. 

Zdroj: Oddělení komunikace 1. LF UK, MEDIALOGY (1. 6. 2022) 

Dále k problematice:

FARMAKOTERAPIE U DĚTÍ II.

KLINICKÁ HODNOCENÍ MODERNÍCH LÉČIV