Zajímavosti ze světa medicínské vědy a farmaceutického výzkumu pro Magazín zpracovává již druhým rokem Mgr. Karel Šlegr. Pod krátkým informativním článkem, zdroji literatury či odkazy na studie najdete vždy komentář autora k probírané problematice. V sedmém pokračování rubriky Nadějné molekuly se podíváme na vývoj léků proti Alzheimerově chorobě.

Aducanumab bude ukončen jako léčba Alzheimerovy choroby

Aducanumab (Aduhelm^®), který v roce 2021 získal urychlené schválení jako lék na Alzheimerovu chorobu od amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), jeho výrobce (Biogen) přestane v roce 2024 vyrábět.

Léčivá látka v přípravku Aduhelm^®, aducanumab, je monoklonální protilátka (typ bílkoviny), která se váže na látku zvanou amyloid beta, která tvoří plaky v mozcích lidí s Alzheimerovou chorobou. Očekávalo se, že lék navázáním na amyloid beta pomůže odstranit plaky z mozku a oddálit zhoršení onemocnění. Společnost předložila výsledky dvou hlavních studií s více než 3 000 pacienty s Alzheimerovou chorobou v raném stadiu, které porovnávaly účinky nízké a vysoké dávky přípravku Aduhelm^® s účinky placeba. Studie sledovaly, jak se změnily symptomy pacientů po 78 týdnech léčby pomocí stupnice hodnocení demence známé jako CDR-SB. Aducanumab byl první terapií, která prokázala, že odstranění beta-amyloidu, jednoho z charakteristických znaků Alzheimerovy choroby, z mozku snižuje kognitivní a funkční pokles u lidí žijících s ranou Alzheimerovou chorobou. Schválení aducanumabu bylo pro oblast Alzheimerovy choroby přelomovou událostí a v léčbě stále dochází k mnoha pokrokům.

Biogen vyvozuje závěry, zastavuje výzkum tohoto léku a soustředí se na svůj slibnější lék na Alzheimerovu chorobu Leqembi. Podle Biogenu bude aducanumab pozastaven, aby společnost „přehodnotila své zdroje na Alzheimerovu chorobu". Aducanumab se nepřerušuje z důvodů souvisejících s bezpečností nebo účinností. Jak společnost zdůraznila, ukončení programu Aduhelm^® nemělo nic společného s obavami o bezpečnost nebo účinnost. Roli spíše hrály náklady a časový faktor. V této souvislosti se nepodařilo najít případné strategické partnery ani externí donory.

Společnost Biogen je považována za průkopníka ve výzkumu Alzheimerovy choroby. Biogen v současné době zkoumá další účinné látky. Vědci skupiny se zaměřují i na protein tau, jehož usazeniny v mozku jsou také typické pro Alzheimera. Velká část prostředků uvolněných ukončením programu Aduhelm^® se převede do dalšího vývoje, kam patří také Leqembi. 

Pod názvem Leqembi se skrývá přípravek zvaný Lecanemab

Látka je na trhu od loňského roku a byla vyvinuta společně s japonskou společností Eisai. Je namířena proti proteinu beta-amyloid, který je charakteristický pro Alzheimerovu chorobu. Americký úřad FDA jí schválil v lednu 2023. Je to lék, který má pomoci lidem v počátečních stadiích Alzheimerovy choroby k udržení duševních schopností. Pod názvem Leqembi se skrývá přípravek zvaný Lecanemab. Je indikovaný k léčbě dospělých pacientů s Alzheimerovou chorobou, k tradičnímu schválení po zjištění, že studie potvrdila klinický přínos. Leqembi je první protilátka zaměřená na amyloid beta, která byla převedena z urychleného schválení na tradiční schválení pro léčbu Alzheimerovy choroby. Lék působí tak, že snižuje amyloidní plaky, které se tvoří v mozku, což je definující patofyziologický rys onemocnění. Leqembi byl schválen v rámci zrychleného schválení. Tato cesta umožňuje FDA schvalovat léky pro vážné stavy, kde existuje nenaplněná lékařská potřeba, na základě klinických údajů prokazujících účinek léku - v případě Leqembi snížení amyloidních plaků v mozku - u kterého je přiměřeně pravděpodobné, že předpovídat klinický přínos pro pacienty. Jako postmarketingový požadavek urychleného schválení FDA požadoval, aby žadatel provedl klinickou studii, často označovanou jako potvrzující studie, k ověření očekávaného klinického přínosu přípravku Leqembi.

Účinnost přípravku Leqembi byla hodnocena pomocí výsledků studie 301 (CLARITY AD), randomizované, kontrolované klinické studie fáze 3. Studie 301 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami, do které bylo zařazeno 1 795 pacientů s Alzheimerovou chorobou. Léčba byla zahájena u pacientů s mírnou kognitivní poruchou nebo mírným stadiem demence a potvrzenou přítomností patologie amyloidu beta. 9. června 2023 FDA svolal poradní výbor pro léky na periferní a centrální nervový systém, aby projednal, zda studie 301 poskytla důkaz o klinickém přínosu přípravku Leqembi pro léčbu Alzheimerovy choroby. Všichni členové komise hlasovali kladně, že výsledky studie ověřily klinický přínos přípravku Leqembi pro indikované použití.

Léčba přípravkem Leqembi by měla být zahájena u pacientů s mírnou kognitivní poruchou nebo mírným stadiem demence Alzheimerovy choroby, což je populace, u které byla léčba studována v klinických studiích. Uvádí se, že neexistují žádné údaje o bezpečnosti nebo účinnosti o zahájení léčby v dřívějších nebo pozdějších fázích onemocnění, než byly studovány. Výrobce doufá, že leqembi pronikne k mnohem většímu počtu pacientů než podobný lék Aduhelm, jehož vývoj byl ukončen. 

Experimentální terapie donanemab

V návaznosti na historické plné schválení léčby Alzheimerovy choroby lékem Leqembi (lecanemab) v USA viz výše, zveřejnil výrobce Eli Lilly podobně působící lék donanemab, který také prokázal určitou účinnost proti mozkové poruše, i když s potenciálně většími riziky, podle podrobných údajů z klinických studií. Lék donanemab je monoklonální protilátkou „čistící" protein zvaný beta amyloid, který se hromadí v mozcích lidí s onemocněním a je spojen s jeho progresí. Výsledky klinické studie 3. fáze hlášené v červenci 2023 ukázaly, že lék donanemab významně zpomalil kognitivní a funkční pokles u lidí žijících s časnou symptomatickou Alzheimerovou chorobou (buď mírnou kognitivní poruchou nebo mírnou demencí). Donanemab není schválen FDA, Eli Lilly předložila svou žádost o schválení donanemabu FDA a očekává vyjádření začátkem roku 2024.V současné době zařazuje lidi s nahromaděním amyloidu, ale bez příznaků Alzheimerovy choroby, do další studie fáze 3.

Zdroj: www.apotheke-adhoc.de, leden 2024

Reference:
https://www.alz.org/alzheimers-dementia/treatments/aducanumab
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval
https://www.science.org/content/article/alzheimer-s-trial-shows-clear-benefits-and-significant-risks-eli-lilly-antibody
https://www.alz.org/alzheimers-dementia/treatments/donanemab

První želízko, trochu rychle ukované, Aducanumab, pomalu vyhasíná. Je však dobře, že se objevují nová želízka, protože Alzheimerova choroba je nevratné, progresivní onemocnění mozku, které trápí stále více lidí. Nemoc pomalu ničí paměť a myšlení, a nakonec i schopnost provádět jednoduché úkoly. Doporučujeme ke zhlédnutí nový český film „Tancuj Matyldo", který v příběhu inspirovaném skutečnou událostí jemně a přesně popisuje nelehkou životní situaci s diagnózou Alzheimerovy choroby. Pak má jinou váhu sdělení výše a uvědomění si, že konkrétní příčiny Alzheimerovy choroby nejsou plně známy a že neexistuje žádný lék na Alzheimerovu chorobu, ale dva léky schválené FDA léčí „alespoň" základní biologii nemoci.

Jaký je rozdíl mezi výše zmíněnými monoklonálními protilátkami?

Monoklonální protilátky jako lecanemab a aducanumab a nově i donanemab cílící na beta-amyloid v mozku patří do stejné třídy léčby, žádná léčba ale není stejná. Fungují odlišně tím, že se zaměřují na beta-amyloid v různých fázích tvorby plaku, a v konečném důsledku tato léčba snižuje beta-amyloid, aby zpomalila progresi onemocnění a snížila klinický pokles. Zpomalením progrese onemocnění při užívání v raných stádiích Alzheimerovy choroby budou mít jednotlivci více času zapojit se do každodenního života a žít nezávisle.

Je nutné si uvědomit, že se nejedná o léky. Nemoc zcela nezastaví a stav se díky tomu nezlepší, ale napomáhají zpomalení postupu nemoci v raném stadiu. Neexistuje žádný důkaz, že tato, nebo jakákoli léčba, může obnovit nebo zvrátit ztracené vzpomínky nebo kognitivní funkce způsobené Alzheimerovou chorobou. Je dobře, že se ale objevují nové přístupy a pohledy, které snad povedou v budoucnu k přímé léčbě onemocnění.

Předchozí články ze série Nadějné molekuly od Mgr. Karla Šlegra najdete v záložce SERIÁLY na Magazínu.