Vědci z 1. lékařské fakulty a Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy sdružení v Centru nádorové ekologie (CNE) zjistili, že jejich výzkum nádorového mikroprostředí zřejmě pomůže i pacientům s onemocněním COVID-19.

Napomohla jim v tom znalost biologie molekuly interleukinu-6 (IL-6) a její významné role ve spuštění cytokinové bouře, v jejímž důsledku nemocní s COVID-19 umírají. Jako jedni z prvních vědců na světě publikovali již v dubnu 2020 přehledový článek, kde tuto souvislost představili a nastínili také možnosti, jak cytokinové bouři zabránit a pacienty s COVID-19 léčit. Navíc se ukazuje, že tato terapie by mohla pomoci i při dalších diagnózách, kde cytokinová bouře zabíjí.

„Při zkoumání nádorového prostředí jsme už před mnoha lety zjistili, že IL-6 je jednou z hlavních molekul, které se podílejí na výměně informací v buněčném nádorovém mikroprostředí. Pokud je zastoupen v hojném množství, může nádor více metastazovat, přičemž IL-6 ovlivňuje další průběh onemocnění ve prospěch tumoru, na který pacient umírá," vysvětlil hlavní vědecký koordinátor CNE a přednosta Anatomického ústavu 1. LF UK prof. MUDr. Karel Smetana, DrSc.

Spolu s dalším členem týmu CNE a vedoucím laboratoře Invazivity nádorových buněk PřF UK v BIOCEV, doc. RNDr. Janem Brábkem, Ph.D., získali na počátku koronovirové pandemie první biochemická data čínských a italských pacientů s COVID-19 a propojili je se znalostmi o IL-6, což ale do té doby vědecký svět nepovažoval za důležité.

„V publikovaných datech o pacientech z Wu-chanu a Locarna jsme si všimli vysoké hladiny IL-6, kterou navíc vykazovali také nemocní s MERS a SARS. Začali jsme tedy předpokládat, že se tato molekula podílí na smrtelných komplikacích v terminální fázi onemocnění COVID-19. Náš článek ale nechtěly vědecké časopisy zpočátku vůbec otisknout, tak neobvyklá se jim původně naše představa zdála," dodává prof. Smetana s tím, že od otištění jejich výzkumu vyšly už stovky prací na dané téma. Možnostmi ovlivnění závažných stavů během COVID-19 pomocí IL-6 se nyní zabývají vědci v celém světě.

Základní princip a naděje na léčbu

Cytokinová bouře je složitý a nejednotný soubor jevů provázející těžká virová onemocnění se závažnými projevy. Vedle původce COVID-19 viru SARS-CoV-2 způsobuje bouře terminální stavy například u MERS, SARS či těžké chřipky. Poškozuje plíce, ale i další vnitřní orány, třeba játra a ledviny. Jakou roli v této nebezpečné bouři hraje IL-6?

„IL-6 je molekula naprosto potřebná k tomu, aby byla zahájena imunitní odpověď, která je nutná k potlačení infekce. Pokud je ale antigenu mnoho a průběh onemocnění je těžký, tělo ‚zhloupne' a začne vyrábět daleko více IL-6, než je potřeba. K tomu se s nebezpečnou nadprodukcí přidají i další producenti cytokinů. Pod tíhou tohoto nadbytku ve výsledku přestane být organismus správně regulován a pacient zemře. Pokud ale zabráníme produkci IL-6 nebo znemožníme receptoru, aby IL-6 rozpoznal, nemusí cytokinová bouře vůbec nastat, případně ji lze zmírnit," doplnil prof. Smetana.

Jeden z léků, který se v uvedeném zablokování IL-6 ukazuje jako funkční, představuje tocilizumab - monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6, která se používá v revmatologii. Jde však o biotechnologicky připravené léčivo, tudíž je velmi nákladné a jeho výroba je náročná. Tomu odpovídá i vysoká cena přípravku.

Doc. Brábek s prof. Smetanou však jako první ve světě upozornili, že patrně ještě mnohem nadějnějšími léky pro blokování cytokinové bouře, a tím i akutního syndromu dechové tísně a mortality u pacientů s COVID-19 a pneumonií, jsou umělé analogy estrogenu bazedoxifen a raloxifen. Také tyto látky dokážou blokovat receptor pro IL-6. Navíc díky funkci selektivních regulátorů estrogenového receptoru mají i velmi značný přímý protivirový účinek.

Tocilizumab je imunomodulační látka, která nedávno získala schválení FDA pro klinické hodnocení fáze III pro léčbu kriticky nemocných pacientů COVID-19. 

Obecně byl tento lék používán jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými léky proti několika autoimunitním onemocněním, jako je revmatoidní artritida.

Je pozoruhodné, že o tři měsíce později dospělo k obdobnému závěru 33členné vědecké evropské konsorcium Exscalate4CoV, které s pomocí kombinace 120petaflopové výpočetní síly a in vitro testů analyzovalo 400 000 kandidátních molekul proti COVID-19. Výsledným vhodným lékem byl vybrán právě raloxifen.

Bazedoxifen a raloxifen patří do skupiny látek, známých jako selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM).

Působí současně jako agonisté nebo antagonisté estrogenového receptoru, v závislosti na typu buňky a tkáně a cílových genů.

Raloxifen a bazedoxifen mají ve tkáni dělohy a prsu účinky především antagonistické a jejich podávání vede k inhibici buněčné proliferace.

Na lipidový metabolismus a kostní tkáň mají především agonistický účinek, což vede ke snížení LDL-cholesterolu a ke zvýšení kostní denzity.*

* medicabaze.cz/ Selektivní modulátory estrogenových receptorů

Umělé analogy estrogenu, poměrně levné léky bez zásadních nežádoucích účinků, se podávají ženám s postmenopauzální osteoporózou. Vědci nyní zvažují možnost klinické studie u pacientů s COVID-19, jak potvrdil doc. Brábek, právě nyní pro tuto studii vzniká v ČR klinický protokol. Sám navíc kontaktoval ředitele NIH/NIAID (Národního ústavu pro alergie a infekční onemocnění) v USA prof. A. Fauciho a inicioval preklinické testování těchto látek ve zmíněném americkém ústavu.

Více o práci Role of Interleukin-6 in Lung Complications in Patients With COVID-19: Therapeutic Implications najdete ZDE.

Zdroj: Tiskové oddělení 1. LF UK