Tromboembolická komplikace jako následek možné lékové interakce

PharmDr. Veronika Kunešová, Ph.D.

ÚVOD

Léčba aterosklerotických komplikací vyžaduje podávání širokého spektra farmak, u kterých riziko interakcí stoupá úměrně jejich počtu. Proto je potřeba každou indikaci pečlivě zvážit s ohledem na možné ovlivnění farmakokinetiky a dynamiky účinku všech léčiv. Účelem této kazuistiky je popsat riziko interakce mezi nezbytně podávanou antiagregací ve vztahu k podpůrné farmakoterapii.  

KAZUISTIKA

V únoru 2012 přichází na základě předchozího rozhodnutí Indikační komise II. chirurgické kliniky Fakultní Nemocnice u sv. Anny v Brně pacientka 74 let k plánovanému provedení periferní angiografie a eventuálně PTA (Perkutánní transluminální angioplastika) pravé dolní končetiny. Pacientka udává bolestivost pravé dolní končetiny přetrvávající přibližně dva roky se subjektivním pocitem progrese a klaudikačním intervalem t. č. 30-40 metrů. Celková anamnéza pacientky je dána incidencí těchto onemocnění:

• ischemická choroba dolních končetin,
• DM II. typu na kombinované terapii perorálních antidiabetik a inzulinu,
• hypertenze,
• ischemická choroba srdeční,
• hyperlipoproteinémie,
• vředová choroba gastroduodena
• a osteoporóza.

Vzhledem k výskytu rozsáhlých komorbidit je pacientka přijímána s následující medikací:

Na základě angiografického vyšetření je pacientce stanovena diagnóza - Ateroskleróza končetinových tepen se stenózou na a. femoralis dx a a. poplitea dx. Jako následující postup je zvolena dilatace stenotických oblastí metodou PTA vedoucí k výraznému zlepšení plnění periferie s hmatnou pulzací na a. poplitea i a. tibialis.

Vzhledem k nálezu a chirurgické intervenci je pacientka převedena na duální antiagregační terapii (ASA 100 mg  a clopidogrel 75 mg). Při propouštění je pacientka kardiopulmonálně stabilizovaná, cítí se dobře, neguje klidové bolesti a subjektivně udává zlepšení prokrvení pravé dolní končetiny.

Po třech týdnech od propuštění je pacientka akutně přijata na oddělení II. chirurgické kliniky s uzávěrem a. femoralis a kritickou ischemii pravé dolní končetiny. Pacientka udává limitace v chůzi s nutností zastavit již po deseti metrech, objevuje se brnění prsů a snížená hybnost a cit v končetině. Angiografickým vyšetřením je pacientce diagnostikován a lokalizován trombotický uzávěr.  

Pacientka je po kompenzaci celkového zdravotního stavu propouštěna do domácí péče s doporučením dostatečné fyzické aktivity a dalších režimových opatření. V průběhu hospitalizace došlo k optimalizaci a racionalizaci farmakoterapie následujícím způsobem:

DISKUZE

Začlenění antiagregačních látek do terapie je indikováno u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, po prodělané perkutánní koronární intervenci (PCI) s implantací stentu a nebo u pacientů s vysokým rizikem vzniku závažných kardiovaskulárních komplikací. V mnoha případech se jedná o duální kombinaci látek - clopidogrelu a acetylsalicylové kyseliny. V souvislosti s touto léčbou signifikantně narůstá riziko krvácivých komplikací (GIT, mozek, močový trakt), které dosahuje incidence až 4,5 % pacientů po roční terapii (1). U predisponovaných pacientů, s vředovou gastroduodenální chorobou v anamnéze apod., je nebezpečí vzniku takovéto komplikace mnohem vyšší. Proto jsou preventivně podávány inhibitory protonové pumpy (PPI - omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol). Stále větší množství klinických studií však poukazuje na asociaci tromboembolických komplikací a komedikace PPI a clopidogrelu (2,3).    

Clopidogrel je pro-léčivo, které je konvertováno do formy aktivního metabolitu prostřednictvím cytochromu P450 2C19. Tato isoforma je polymorfní a na základě genetické variability existují v populaci jedinci se schopností různé aktivace léčiv v závislosti na tomto cytochromu (4) odpovídající nedostatečné/nadměrné inhibici agregace trombocytů. Některé inhibitory protonové pumpy jsou tímto cytochromem P450 2C19 také metabolizovány a navíc vykazují schopnost jeho inhibice. To se ve výsledku projeví jako neefektivita terapie clopidogrelem a incidencí KV komplikací (5). Vzhledem k časté komedikaci těmito léčivy je věnována velká pozornost klinického výzkumu studiu právě tohoto vzájemného ovlivnění. Avšak kontroverze získaných výsledků klinických a biochemických studií nedokládá jednoznačně závažnost vzniklých interakcí. V kategorii inhibitorů protonové pumpy existuje několik látek s rozdílným inhibičním potenciálem biotransformace clopidogrelu do aktivní formy cytochromem P450 2C19. Zatímco lansoprazol a omeprazol disponují výraznější schopností inhibice, pantoprazol s vysokou pravděpodobností nevykazuje interakci s clopidogrelem (6,7).       

ZÁVĚR

V klinické praxi není indikace současného podání clopidogrelu a inhibitorů protonové pumpy výjimečná. Vzhledem k minimalizaci rizika vzniku kardiovaskulárních komplikací tromboembolického charakteru je v současné době považována kombinace clopidogrel - pantoprazol za nejméně rizikovou. 

Literatura:

1. Mehta A., Mehta D., Loganathan J., Paladugu N., Bhalodkar N.C.: Clopidogrel With Proton Pump Inhibitors: Safe or Not? Clin. Cardiol., 2011, 34(1): 528-531.

2. Juurlink D.N., Gomes T., Ko D.T., Szmitko P.E., Austin P.C., Tu J.V., Henry D.A., Kopp A., Mamdani M.M.: A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ., 2009, 180(7): 713-718.

3. Yu K.H, Ku J.C., Lin S.L.: Drug Interaction between Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors. Acta Cardiol. Sin., 2010, 26:1-6.

4. Ma T.K., Lam Y.Y., Tan V.P., Yan B.P.: Variability in response to clopidogrel: how important are pharmacogenetics and drug interactions? Br. J. Clin. Pharmacol., 2011, 72(4):697-706.

5. Chen M., Wei J.F., Xu Y.N., Liu X.J., Huang D.J.: A meta-analysis of impact of proton pump inhibitors on antiplatelet effect of clopidogrel. Cardiovasc Ther., 2012, 30(5):227-33.

6. Fernando H., Dart A.M., Peter K., Shaw J.A.: Proton pump inhibitors, genetic polymorphisms and response to clopidogrel therapy. Thromb. Haemost., 2011, 105(6):933-44.

7. Bates E.R., Lau W.C., Angiolillo D.J.: Clopidogrel-Drug Interactions. JACC, 2011, 57(11):1251-63.