Tým vedený prof. RNDr. Janem Konvalinkou, CSc. připravil látku, která v laboratorních podmínkách ničí smrtelně nebezpečnou kvasinkovou houbu. Zdravým jedincům nemusí tato kvasinka způsobovat závažné zdravotní problémy, ale osoby s oslabeným imunitním systémem (s HIV/AIDS, příjemci transplantovaných orgánů nebo osoby podstupující chemoterapii), mají mnohem vyšší riziko vzniku závažných forem onemocnění a smrti.

Vědci z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR (ÚOCHB) vyvinuli novou metodu syntézy makrocyklických sloučenin - malých molekul ve tvaru prstence. Díky tomu získali mimořádně nadějnou sloučeninu, která ničí houbu v laboratorních kulturách, neškodí lidským buňkám a zároveň je účinná i při podání ústy, jak se prokázalo ve studii na myších. Tu zveřejnil významný vědecký časopis Journal of Medicnal Chemistry.¹ 

Cesta k silným antimykotickým činidlům

Vedoucí vědecké skupiny, ředitel ÚOCHB, prof. Jan Konvalinka zdůrazňuje, že se jednalo o výjimečnou spolupráci: „Zajímavý je autorský tým. Prvním autorem studie je Robin Kryštůfek, který se k mé laborce přidal už během středoškolských studií, a druhým Václav Verner, který teprve nedávno maturoval. S takovými studenty je radost pracovat." 

Kryptokokóza je orgánová mykóza způsobená kvasinkovitou houbou Cryptococcus neoformans. Kvasinka se dostává dýchacími cestami až do mozku a u pacientů po transplantaci či u nemocných s AIDS může způsobit zánět mozkových blan - meningoencefalitidu. Ta je pro oslabené jedince často smrtící komplikací. Infekce se může někdy rozšířit i do dalších orgánů, což vede k multiorgánovému selhání. Kryptokokus se vyskytuje běžně v půdě, rozkládajícím se dřevě, ale například i v holubím trusu. Jeho vysoká koncentrace byla proto nalezena v oblastech s vysokým obsahem ptačího trusu, jako jsou městské parky a zemědělské oblasti. Nákaza vzniká vdechnutím kvasinky a rozvojem plicní infekce.

Příznaky kryptokokózy se mohou lišit, mezi běžné příznaky patří:

• Respirační potíže: Pokud jsou postiženy plíce, může se objevit kašel, bolest na hrudi a potíže s dýcháním.
• Neurologické problémy: Bolesti hlavy, horečka, zmatenost a záchvaty mohou naznačovat postižení centrálního nervového systému.
• Obecné příznaky: Únava, úbytek hmotnosti a noční pocení.

K potvrzení kryptokokózy se používají laboratorní krevní testy, které detekují kryptokokové antigeny, a lumbální punkce (spinální punkce) k analýze mozkomíšního moku na přítomnost houby. V některých případech může být k potvrzení diagnózy nutná biopsie postižené tkáně.

Primární léčba kryptokokózy zahrnuje antimykotika jako jsou Amfotericin B, Flukonazol a širokospektrální Flucytosin. Během dlouhodobé léčby je nutné pečlivě monitorovat pacienta kvůli možným nežádoucím účinkům antimykotik, často jejich kombinaci.

Když vědci krotí houbu

Vědci z ÚOCHB se zaměřili na obzvlášť problematickou variantu této houby: C. neoformans. Zmíněný kmen je záludnější a agresivnější díky aspartátové proteáze May1. Tento enzym nenápadně mění buněčnou stěnu houby, čímž mate imunitní systém hostitele a pomáhá kvasince přežít v nepřátelském prostředí.

„Snažíme se enzymu neboli proteáze obrazně řečeno nasadit ‚náhubek', aby nepomáhala buňkám kryptokoka měnit kabáty a ukrývat se tak před imunitním systémem napadeného organismu. Pak ji může imunitní systém sám zachytit a zneškodnit," říká první autor studie, doktorand Robin Kryštůfek.

S tímto cílem vyvinul výzkumný tým novou sérii makrocyklických sloučenin navržených přesně tak, aby zablokovaly enzym May1. Díky zcela novému přístupu vznikla dokonce celá knihovna molekul. Dřív se musely makrocyklické inhibitory připravovat komplikovaně jeden po druhém, což je teď díky objevu vědců z ÚOCHB minulostí.

„Náš hlavní přínos spočívá v tom, že jsme dokázali syntetizovat velké množství inhibitorů najednou. Získali jsme tak hned dvě látky, které se dostávají do systémového oběhu myší jednoduše podáním ústy," vysvětluje Robin Kryštůfek a dodává: „Ukazuje se, že naše molekula je dostatečně stabilní a v případě dalšího úspěšného testování by se v budoucnu mohlo uvažovat o jejím podávání ve formě tablet."

Nejnadějnější z připravených látek (sloučenina 25) funguje na tom principu, že do aktivního místa cílového enzymu zapadne jako odpovídající dílek puzzle. Jedinečný tvar zlepšuje sílu vazby na cílový enzym i její selektivitu. Je proto méně pravděpodobné, že sloučenina neplánovaně ovlivní i jiné proteiny v těle a bude pro organismus toxická.

Literatura:

1. Kryštůfek, R.; Verner, V.; Šácha, P.; Hadzima, M.; Trajhan, F.; Starková, J.; Tloušt'ová, E.; Dvořáková, A.; Pecina, A.; Brynda, J.; Chalupský, K.; Hájek, M.; Boucher, M. J.; Majer, P.; Řezáč, J.; Madhani, H. D.; Craik, C. S.; Konvalinka, J. On-Resin Assembly of Macrocyclic Inhibitors of Cryptococcus neoformans May1: A Pathway to Potent Antifungal Agents. J. Med. Chem. 2025.

Zdroj: ÚOCHB - Komunikace

V oblasti výzkumu molekul, nadějných pro využití v medicíně, neustále probíhá progres.

Zajímavosti ze světa medicínské vědy a farmaceutického výzkumu najdete v SERIÁLU NADĚJNÉ MOLEKULY v záložce našeho Magazínu.