Během odborného kongresu HealthComm Professional v Liberci, který byl prvním z plánovaných letošních kongresů společnosti Health communication pro zaměstnance lékáren, zaznělo 13 přednášek. Jednu z nich, při které byste slyšeli spadnout na zem jehlu, jak byla pro posluchače zajímavá, přednesl doc. PharmDr. Mgr. David Vetchý, Ph.D., přednosta Ústavu technologie léků FaF VFU Brno. Ve své přednášce "Co ovlivňuje účinek nesteroidních antiflogistik při topické aplikaci?" se věnoval docent Vetchý léčivým látkám v topických formulacích a faktorům ovlivňujícím jejich schopnost optimálně proniknout do kůže. Jaké NSAID při topické aplikaci dosahují nejlepšího klinického efektu v léčbě bolesti a proč?

Stalo se to, co nikdo z nás nečekal, i když liberecký kongres probíhal 6. března, což byly právě tři dny od oficiálního potvrzení prvních tří nakažených virem SARS-Cov-2 na našem území - zbylé kongresy HealthComm Professional, které během jara měly navštívit ještě dalších 5 míst ČR, byly z nařízení vlády kvůli vyhlášení stavu nouze zrušeny. Rozhodla jsem se zvednout „pomyslnou jehlu" z podlahy libereckého kongresového sálu a „ušít" pro ty, kteří byli o možnost přednášku zhlédnout ochuzeni, rozhovor s panem docentem Vetchým. 

LEKTOR: Doc. PharmDr. Mgr. David Vetchý, Ph.D.

NÁZEV PŘEDNÁŠKY: Co ovlivňuje účinek nesteroidních antiflogistik při topické aplikaci?

Pane docente, jak jste se dostal k lektorování?

Moje práce to vyžadovala. Od té doby se dívám, komu přednášení jde, jak zaujme posluchače, a tak se učím posouvat své prezentace.

„Teoreticky se dobrého vstřebávání dosáhne tehdy, když je léková forma schopna s kůží interagovat, je jí podobná, a zároveň je schopna léčivo kůži předat a má tendenci léčivo uvolnit," říká ve své přednášce o topických formách léčby bolesti docent Vetchý.

Jak toho dosáhnout? Zeptali jsme se za vás...

1. Pane docente, podle jakého klíče se posuzuje klinicky prokázaný „pohyb bez bolesti"? Terapeutickou účinnost topických NSAID je možné hodnotit na základě NNT, jak jste ve své přednášce uvedl, co zkratka znamená?

Obecně je hodnocení bolesti velmi subjektivní záležitost, neboť objektivní vyhodnocení neexistuje. V praxi tak k hodnocení bolesti slouží různé stupnice, jimiž pacient vyjadřuje pociťovanou intenzitu bolesti. Často používanou je vizuální analogová stupnice (VAS), kterou si lze představit jako pravítko dělené po 1 cm od 0 do 10, ve které 0 znamená žádnou bolest a hodnota 10 představuje nejsilnější představitelnou bolest. Pacient přiřazuje pociťovanou intenzitu bolesti k číslu na stupnici, kde vyšší číslo znamená vyšší pociťovanou intenzitu bolesti. Vyhodnocuje se pak snížení intenzity pociťované bolesti před léčbou a po léčbě.¹

Z pohledu medicíny založené na důkazech jsou výsledky z randomizovaných, dvojitě zaslepených, kontrolovaných studií nejhodnotnější pro predikci klinického efektu. Terapeutická účinnost topických NSAID byla vyhodnocena právě z takovýchto studií, kde se za účinnou léčbu považovalo alespoň 50% snížení bolesti. Výsledkem bylo číslo NNT (number-needed-to-treat), tedy počet pacientů, které bylo nutné léčit, aby alespoň u jednoho z nich došlo k požadovanému účinku - v tomto případě nejméně k 50% poklesu intenzity bolesti.² Porovnání rozsáhlého množství léčivých látek a lékových forem lze provést pouze metaanalýzou publikovaných dat. Výsledky této metanalýzy³ byly zveřejněny v prestižní Cochrane Library⁴, kde jsou publikovány nezávislé systematické přehledy zpracovávané odborníky z celého světa, sdružené do nezávislé neziskové nevládní organizace Cochrane Collaboration. Tato organizace byla založena v roce 1993, od roku 2011 oficiálně spolupracuje s WHO. Za terapeutickou účinnost a tedy za klinicky prokázaný „pohyb bez bolesti" se u léčivého přípravku považovalo NNT menší než 4. Pouze 4 kombinace léčivé látky a lékové formy dosáhly NNT nižšího než 4 - diklofenak zapracovaný do emulgelu (NNT 1,8), ketoprofen v gelu (NNT 2,5), diklofenak v náplasti (NNT 3,2) a ibuprofen v gelu (NNT 3,9).³

Ukázka z přednášky Co ovlivňuje účinek nesteroidních antiflogistik při topické aplikaci?

2. Jaké parametry u léčiva musí posoudit farmaceutický technolog? Co je nejdůležitějším faktorem u lokálně podávaných přípravků, konkrétně u topických forem NSAID? Rozhodně nezáleží pouze na velikosti molekuly...

Molekulová hmotnost léčiva menší než 500 g/mol je zásadní pro snadnou difúzi léčiva přes rohovou vrstvu, protože schopnost difúze rozpuštěné látky je nepřímo úměrná její velikosti. Léčivo musí být také dostatečně lipofilní, aby bylo schopno prostupu přes lipidovou matrix obsaženou v rohové vrstvě.^5,6,7 Nicméně spolu s dostatečnými předpoklady ohledně uvedených parametrů u léčiva, hraje zásadní roli léková forma.^3,8 

3. Jak zajistit, aby léčivá látka aplikovaná na kůži, našla rychle a správně svůj cíl v místě zánětu? Jak se dá potencovat rychlé zacílení? Jak velkou úlohu hraje pro technologa výběr soli léčiva? Dá se výběrem soli ovlivnit například délka analgetického účinku?

Pro cílení léčiva na místo účinku je důležité, aby se léčivo vysoce vázalo na plazmatické bílkoviny a aby bylo kyselé. Léčivo s vysokou vazbou na bílkoviny totiž preferenčně cílí do zánětem poškozené tkáně a nikoli do systémového oběhu, protože v zánětlivé tkáni je více bílkovin, na které se může navázat. Vyšší vazba léčivé látky na bílkoviny tak znamená dosažení vyšší koncentrace léčivé látky v místě účinku, v zánětem postižené tkáni. Zánětem postižená tkáň má kyselé pH, proto kyselejší NSAID (s nižší hodnotou pKa) budou neionizovány a schopny zde procházet lipofilní membránovou bariérou. Kyselé NSAID tak projdou do buněčných membrán a neutrálních intracelulárních prostor obsahujících enzymy COX-2, kde dojde k jejich ionizaci. Ionizovaná forma léčivé látky zároveň není schopna průchodu zpět přes lipofilní membránovou bariéru a tak se zde dosáhne vyšších koncentrací léčivé látky než v relativně kyselém extracelulárním prostoru zánětlivé tkáně.^5,7

Co se týče výběru soli, tak je zásadní, aby bylo léčivo v lékové formě rozpuštěné, protože pak je ve formě jednotlivých malých molekul, které jsou schopny přecházet kůží.⁹ V současné době existují na trhu topické přípravky nejen se sodnou solí diklofenaku, ale také se solemi alifatických aminů jako je diethylamin a epolamin, protože byla snaha zlepšit prostup diklofenaku kůží. Technolog si také volí typ soli podle technologie přípravy lékové formy. Např. karbomer ve Voltarenu se neutralizuje diethylaminem, aby se vytvořil gel, a proto je léčivo ve formě diethylaminové soli.^10,11 Kdyby bylo ve formě jiné soli, např. sodné soli, epolaminu, mohlo by dojít při přípravě lékové formy k vysrážení léčiva či dalším problémům. Volba soli však může mít i jiné důvody, např. obejití patentů, dostupnost na trhu. Samozřejmě do určité míry typ soli ovlivní farmakokinetiku léčiva, ale prodlouženého účinku se dosahuje spíše větším nahromaděním lipofilního léčiva v kůži, která pak slouží jako zásobník, z něhož se léčivo postupně uvolňuje do hydrofilních spodních vrstev, jako je tomu např. u Voltarenu Forte.¹⁰

4. Jakou roli při aplikaci hraje u lokálních analgetik nebo nesteroidních antiflogistik masáž, tření či chladivý efekt? Mají vliv na průnik, popřípadě na rychlejší uvolňování účinné látky? Jak je to u jednotlivých forem: mast, gel, emulgel...?

Obecně se třením kůže při aplikaci topické formulace dá docílit zvýšené absorpce léčivé látky kůží, protože se tím docílí narušení kožní bariéry. Bylo popsáno, že po 45 s tření topické formulace s 1% diklofenakem in vitro se dvojnásobně snížil elektrický odpor kůže (došlo k narušení kožní bariéry) a během 8 hodin se vstřebalo 5x více léčivé látky.¹² Je tedy vhodné třít, masírovat bolavé místo po nanesení lékové formy i pro lepší průnik léčivé látky.

Zjistilo se, že se teoreticky dobrého vstřebávání dosáhne tehdy, když je léková forma schopna s kůží interagovat, je jí podobná, a zároveň je schopna léčivo kůži předat, má tendenci léčivo uvolnit.¹³ V uhlovodíkových oleomastech se léčiva špatně rozpouští, pomalu a nesnadně uvolňují, proto jsou vhodné pro přípravky s ochranným a povrchovým účinkem. Triacylglycerolové oleomasti  se dobře mísí s kožním mazem, vstupují do vlasových folikul, jsou lidskému tělu bližší než uhlovodíkové. I léčiva se v nich lépe rozpouštějí a snáze se z nich uvolňují, nicméně jsou vhodné pro přípravky, které podporují epitelizaci a regeneraci kůže. Hydromasti jsou hygroskopické, zpomalují uvolňování léčiva, a tak jsou vhodné pro přípravky, které mají absorbovat exsudát a působit antimikrobiálně. Oleokrémy se svou strukturou nejvíce přibližují kožnímu filmu, léčiva se z nich zpravidla uvolňují lépe než z oleomastí. Jsou vhodné pro přípravky, které mají kůži změkčit, u subakutních a chronických stavů. Hydrokrémy díky odpařování vody mají výrazný chladivý efekt, velmi snadno se natírají, léčiva se z nich vstřebávají, a tak se používají i pro topické podání NSAID. Oleokrémy nepatří mezi často používané základy, jsou vhodné pro masírování. Naopak hydrogely, které jsou tvořeny hydrofilní kapalinou a polymerní bobtnající látkou, vykazují stejně jako hydrokrémy chladivý účinek a jsou také používány pro topické podání NSAID.¹⁴ U emulgelů je emulgována do hydrogelového základu lipidická složka. Lipofilní léčivo má tendenci do emulgovaných lipidických kapek přecházet, a protože kapek je objemově málo, docílí se tím relativně vysoké koncentrace a léková forma má vyšší tendenci léčivo uvolnit. To je pravděpodobně důvod jejich vysoké terapeutické účinnosti.¹³

5. Účinná látka a její potence, jak jsou na tom nejběžnější molekuly užité v topických NSAID?

IC₅₀ pro COX-2, tedy koncentrace, která způsobí 50% inhibici enzymu COX-2, je u diklofenaku, indometacinu, nimesulidu, meloxikamu, ketoprofenu, ibuprofenu a naproxenu v uvedeném pořadí 0,038 mM; 1,0 mM; 1,9 mM; 2,1 mM; 2,9 mM; 7,2 mM a 28 mM. Z toho např. vyplývá, že díky vysoké potenci, může dosáhnout diklofenak zapracovaný v emulgelu při nižší koncentraci stejného farmakologického účinku jako jiné léčivé látky.¹⁵

Děkujeme za rozhovor

-red-

Rozhovor vznikl za finanční podpory společnosti GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Czech Republic, s.r.o

---

Složení: 1 g přípravku Voltaren Emulgel obsahuje diclofenacum diethylaminum 11,6 mg, což odpovídá diclofenacum natricum 10 mg. 1 g přípravku Voltaren Forte obsahuje diclofenacum diethylaminum 23,2 mg, což odpovídá diclofenacum natricum 20 mg.

Indikace: Dospívající od 14 let: Krátkodobá lokální symptomatická úleva od bolesti, zánětu a otoku u akutních poranění tkání, jako je podvrtnutí, pohmoždění, tupá poranění (poranění utrpěná při sportu). Dospělí (od 18 let): Lokální symptomatická léčba bolesti a zánětu u poranění měkkých tkání, např. poúrazových zánětů šlach, vazů, svalů a kloubů, způsobených např. podvrtnutím, vymknutím a pohmožděním; bolesti zad (poranění utrpěná při sportu); lokalizovaných forem revmatizmu měkkých tkání, např. tendovaginitidy (tenisový loket), burzitidy a periartropati; lokalizovaných forem degenerativního revmatizmu (např. osteoartróza periferních kloubů a kolen).

Dávkování: Dospělí a dospívající od 14 let: Voltaren Emulgel se aplikuje lokálně na kůži 3‑4x denně na postižené místo a jemně se vtírá. Voltaren Forte se aplikuje lokálně na kůži 2x denně, nejlépe ráno a večer a jemně se vtírá na postižené místo, poskytuje dlouhotrvající úlevu od bolesti až na 12 hodin. Podle velikosti bolestivého místa, které má být ošetřené, se aplikuje 2‑4 g gelu. Po aplikaci je nutné otřít ruce do papírového ubrousku a poté omýt, pokud nejsou místem k léčení. Po použití, by měl být papírový ubrousek vhozen do koše. Před sprchováním a koupáním má pacient počkat, dokud Voltaren nezaschne. Délka léčby závisí na indikaci a dosažené odpovědi pacienta na léčbu. Poranění tkání a bolest zad: dospělí pacienti by neměli používat gel bez doporučení lékaře déle než 2 týdny, pokud se však při používání přípravku stav nezlepšuje nebo se naopak zhoršuje, měl by pacient vyhledat lékaře již po 7 dnech léčby; u dospívajících od 14 let do 18 let se doporučuje, aby se pacienti nebo jejich rodiče poradili s lékařem, pokud je přípravek potřeba užívat déle než 7 dní k úlevě od bolesti nebo pokud se příznaky zhoršují. U bolestivé artrózy a lokalizovaných forem revmatizmu měkkých tkání (dospělí nad 18 let) o délce léčby rozhodne lékař.

Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou nebo na kteroukoli pomocnou látku. Pacienti s anamnézou záchvatu astmatu, angioedému, urtiky nebo akutní rhinitidy vyvolané ASA nebo jinými NSAID. Poslední trimestr těhotenství.

Upozornění/Opatření: V případě, že je přípravek aplikován na velké plochy kůže a používán dlouhodobě nebo pokud je použit v kombinaci s perorálně užívanými NSAID, nelze vyloučit možný výskyt systémových NÚ. Aplikovat pouze na zdravou a intaktní kůži (bez otevřených ran a poranění). Nesmí se dostat do kontaktu s očima nebo se sliznicemi. Nesmí se užívat perorálně. Léčba musí být ukončena, jestliže se po aplikaci přípravku objeví kožní vyrážka. Může být používán s neokluzivní bandáží, ale nemá se používat s neprodyšným okluzivním obvazem. Pacienti by se měli vyvarovat nadměrnému vystavování slunečnímu záření za účelem snížení velmi vzácného rizika fotosenzitivní reakce. Není určeno pro děti a dospívající mladší 14 let. Voltaren Emulgel obsahuje propylenglykol a benzylbenzoát, který u některých lidí může způsobit mírné, místní podráždění kůže. Voltaren Forte obsahuje propylenglykol, který u některých lidí může způsobit mírné, místní podráždění kůže a butylhydroxytoluen, který může způsobit místní kožní reakce (např. kontaktní dermatitida) nebo podráždění očí a sliznic.

Těhotenství/Kojení: Diklofenak je kontraindikován ve třetím trimestru těhotenství. Používání v průběhu kojení pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizik podání.

Interakce: Protože je systémová absorpce při topické aplikaci gelu velmi nízká, jsou interakce velmi nepravděpodobné.

Nežádoucí účinky: Časté: dermatitis, vyrážka, ekzém, erytém, svědění. Vzácné: bulózní dermatitida. Velmi vzácné: pustulózní vyrážka, hypersenzitivita, angioedém, astma, fotosenzitivní reakce. Není známo: pocit pálení v místě aplikace, suchá kůže.

Uchovávání: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Registrační číslo: Voltaren Emulgel: 29/127/88-C; Voltaren Forte: 29/070/13-C.

Datum poslední revize SPC: 6.12.2019.

Držitel rozhodnutí o registraci: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Czech Republic s.r.o., Praha, Česká republika

Výdej léčivých přípravků možný bez lékařského předpisu. Přípravky nejsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. 

V případě otázek kontaktujte prosím: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Czech Republic s.r.o., Hvězdova 1734/2c, 140 00 Praha 4, e-mail: cz.info@gsk.com

Případné nežádoucí účinky prosím hlaste na: cz.safety@gsk.com

Ochranné známky jsou vlastněné nebo licencované skupinou společností GSK. ©2020 skupina společností GSK nebo poskytovatel příslušné licence.

Datum vypracování materiálu: 04/2020         PM-CZ-VOLT-20-00039