PharmDr. Natália Rozman Antoliková, Ph.D.
Katedra toxikológie a farmakológie, UVLF Košice

Paracetamol a ibuprofen patří mezi nejběžnější používaná analgetika celosvětově. Ibuprofen jako nesteroidní protizánětlivá látka (NSAID) neselektivně inhibuje izoenzymy cyklooxygenázy 1 a 2 (COX-1 a COX-2), a to vede k inhibici prostaglandinů a příbuzných sloučenin na periférii. Prostaglandiny zprostředkovávají různé fyziologické funkce, jako je udržování žaludeční slizniční bariéry, regulaci průtoku krve ledvinami a regulaci endotelového tonu. Představují důležitou úlohu v procesu zánětu a v nociceptivních procesech. Ibuprofen prostřednictvím reverzibilní inhibice cyklooxygenáz interferuje se syntézou tromboxanu či prostaglandinů a následně zvyšuje produkci protizánětlivých lipoxinů. V dávce 3 x denně 200 mg nastupuje jeho antipyretický účinek. Analgetický účinek se dosahuje přibližně při dávce 3 x 400 mg (běžná doporučená maximální denní dávka pro dospělé) a klinicky výrazný protizánětlivý efekt se dosahuje po několika dnech užívání dávky 3 x 600 mg. Pod lékařským dohledem se může užít až 3 400 mg ibuprofenu denně rozdělených do třech dávek. Avšak při denní dávce vyšší než 1 500 mg výrazně stoupá kardiovaskulární riziko a zvyšuje se i gastrointestinální toxicita. Jinak je ibuprofen považovaný za gastrointestinální nejbezpečnější léčivo z kategorie neselektivních NSAID. 

Ve vztahu k paracetamolu se začíná uvažovat jako o selektivním inhibitoru COX‐2 s tím, že se předpokládá i inhibice syntézy kanabinoidních receptorů. Mezi jeho další navrhované mechanizmy účinku patří aktivace centrálních drah inhibice serotonergické bolesti a inhibici dráhy l-arginin-oxidu dusnatého. Doporučené dávkovaní paracetamolu je 500-1000 mg podle potřeby. Nejvyšší jednotlivá dávka je 1000 mg, maximální denní dávka je 4 g. Při dlouhodobé léčbě (delší jako 10 dní) nemá dávka po dobu 24 hodin překročit 2,5 g. Při vyšším dávkovaní (nad 4 g) a delším trvání léčby je paracetamol spojený s hepatotoxicitou. 

Z uvedeného je zřejmé, že paracetamol a ibuprofen nesdílejí stejné metabolické dráhy, ani profil vedlejších projevů. Jejich účinnost a bezpečnost v terapii mírných až středně silných bolestí a horečky je osvědčená, avšak u mnohých pacientů užívající volně prodejná (OTC) analgetika může být dosáhnutí úlevy od bolesti pomocí jednoho léčiva hůře realizované. Proto další zvýšení jednorázové dávky nad 400 mg pro ibuprofen a 1000 mg pro paracetamol (tj. maximální doporučená síla OTC v jedné dávce) poskytuje jen malé, i ještě nějaké další analgetické výhody, přičemž se ale může zvýšit riziko nežádoucích účinků. Zvyšování dávky paracetamolu nad maximální doporučenou denní dávku 4000 mg zvyšuje riziko poškození jater, které vedlo FDA (Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv) k omezení jeho dávky v kombinovaných přípravcích na lékařský předpis na 325 mg v tabletě. Tímto omezením se snížilo riziko vážného poškození jater a alergických reakcí spojených s paracetamolem. Zvýšení dávky ibuprofenu nad OTC hladiny, které je přípustné pouze na lékařský předpis, spojujeme se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků jako gastrointestinální krvácení či tromboembolické příhody.  

Pokud je teda potřebná výraznější analgezie, volí se kombinovaná forma přípravků

Kombinace analgetik s různým mechanizmem účinku, ibuprofen a paracetamol, výhodně přispívá v léčbě akutní bolesti ve formě tablet na perorální použití v prostředí OTC. Jejich spojení poskytuje dobrou analgezii v relativně nízkých dávkách, v porovnání s léčivem aplikovaným samostatně (ve stejné dávce). Zároveň přináší menší potřebu další analgezie během přibližně 6 až 8 hodin s menší pravděpodobností výskytu nežádoucích účinků. Potenciální toxicita bude ale pravděpodobně záviset od dávky.

Přelom v tomto zjištění přinesla práce prof. McQua, který v časopise Pain uvedl následující zjistění: Kombinaci 500 mg paracetamolu s 200 mg ibuprofenem má jednu z nejnižších hodnot NNT (tj. nejvyšší pravděpodobnost tlumeni akutní bolesti) asi 1,5-1,6. Samotný ibuprofen anebo paracetamol měly v odpovídajících dávkách hodnotu NNT o dost vyšší (2,5, resp. paracetamol 3,6). Toto zjištění též potvrzuje údaje ze zahraničních studií, kde popisovaná fixní kombinace poskytovala signifikantně lepší analgezii jako samotný paracetamol v dávce 1000 mg anebo ibuprofen v dávce 400 mg bez zvýšených obav z oblasti bezpečnosti. Je však nevyhnutné dodržovat principy indikace fixní kombinace paracetamolu (500 mg) a ibuprofenu (200 mg), která je užitečná v léčbě silnějších bolestí a zápalu na krátkodobé použiti. Pokud příznaky přetrvávají víc jako tři dni anebo se zhoršují je důležité terapii konzultovat s lékařem a hledat příčinu problémů.

"Řešení potíží spojených s akutní bolestí je v lékárně každodenním chlebem expedienta," říká PharmDr. Jana Matušková v ukázce z Akademie dispenzační práce na portálu Educomm.

Bezpečnostní profil fixní kombinace paracetamolu (500 mg) a ibuprofenu (200 mg)

Zvýšené riziko nežádoucích účinků fixní kombinace paracetamolu (500 mg) a ibuprofenu (200 mg) je při krátkodobé aplikaci nízké. Přehled možných vedlejších účinků zaznamenaný z různých studií přináší tab. 1. Avšak je potřebné uvést, že jejich výskyt je pravděpodobně vázaný na patofyziologický proces vyvolávajícího onemocnění, vykonaný pooperační zákrok anebo aplikaci ve vysokých dávkách s častější frekvencí. Např. u pacientů užívajících NSAID nepravidelné nebylo zjištěné zvýšené riziko událostí GIT, zatímco časté užívání bylo spojené s dvojnásobným rizikem. Kardiovaskulární příhody (infarkt myokardu - IM) jsou pravděpodobné u selektivních inhibitorů COX-2. Po jejich náhlém vysazení stoupá riziko IM, které je typické u pacientů s anamnézou ischemické choroby srdce.

ZÁVĚR:

Chronické užívaní, vysoké dávky anebo princip lékových interakcí mohou způsobit bezpečnostní rizika kombinované léčby. Použiti fixní kombinace paracetamolu (500 mg) a ibuprofenu (200 mg) poskytuje vynikající analgezii bez překročení denních dávkových limitů každého jednotlivého léčiva. Proto tato kombinace perorálních analgetik do jednoho produktu potenciálně zvyšuje bezpečnost a účinnost, přičemž hlavně bezpečnostní rizika paracetamolu (poškození jater) a ibuprofenu (žaludeční krvácení, tromboembolismus, infarkt myokardu) do velké míry souvisí s dávkou. Avšak, v uvedeném dávkovacím schématu je přípravek dobře tolerovaný a pro odlišné metabolické dráhy, při kterých existuje menší šanci na lékové interakci.

Literatura:
1. Atkinson H. C. et al. Pharmacokinetics and Bioavailability of a Fixed-Dose Combination of Ibuprofen and Paracetamol after Intravenous and Oral Administration. In Clinical Drug Investigation. 2015, 35(10), 625-632.
2. Derrry Ch. J. et al. Single dose oral ibuprofen plus paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain. In Cochrane Library. 2013, 6: : CD010210.
3. Daniels S. E. et al. Analgesic Efficacy of an Acetaminophen/Ibuprofen Fixed-dose Combination in Moderate to Severe Postoperative Dental Pain: A Randomized, Double-blind, Parallel-group, Placebo-controlled Trial. In Clinical Therapeutics. 2018, 40(10), 1765-1776.
4. Kellstein D. and Leyva R. Evaluation of Fixed-Dose Combinations of Ibuprofen and Acetaminophen in the Treatment of Postsurgical Dental Pain: A Pilot, Dose-Ranging, Randomized Study. In Drugs in R and D. 2020, 20(3), 237-247.
5. Vries F. et al. Concomitant use of ibuprofen and paracetamol and the risk of major clinical safety outcomes. In BJCP. 2010, 70(3), 429-438.
6. Aitken P. et al. An integrated safety analysis of combined acetaminophen and ibuprofen (Maxigesic®/Combogesic®) in adults. In Journal of Pain Research. 2019, 12, 621-634.
7. Martuliak I. Neopioidné analgetiká v liečbe chronickej bolesti. V Via parct. 2005, 2(6), 296-301.
8. Gažová A. Paracetamol. Paracetamol: hľadanie optimálnej dávky. EduprofiPharm. 2019
9. SUKL: Optimální dávkování paracetamolu a možnosti zvýšení jeho účinnosti. Farmakoterapeutické informace. Měsíčník pro lékaře a farmaceuty. 2015, 2 www.sukl.cz.

Inzerce

Zdroj fotografie: designed by Yanalya - Freepik.com