Schválení je vydáno na základě klinického hodnocení fáze 3 MURANO, v němž kombinace přípravku VENCLYXTO^® a rituximabu snížila riziko progrese onemocnění nebo úmrtí o 83 % a v porovnání s bendamustinem v kombinaci s rituximabem jako standardním chemoimunoterapeutickým režimem došlo k prodloužení celkového přežití.

Většina pacientů (62,4 %) léčených kombinací přípravku VENCLYXTO a rituximabu vykázala vyšší míru nedetekovatelné minimální zbytkové nemoci (rovněž známé jako negativita minimální zbytkové nemoci) v periferní krvi ve srovnání s 13,3 % pacientů, kterým byl podáván bendamustin plus rituximab.¹

Kombinace přípravku VENCLYXTO a rituximabu je první „chemo-free" kombinací podávanou po fixní dobu 24 měsíců k léčbě pacientů s chronickou lymfocytární leukémií, kterým byla podána nejméně jedna předchozí léčba.

Evropská komise (EK) schválila žádost o změnu typu II pro přípravek VENCLYXTO^® (venetoklax) v kombinaci s rituximabem v léčbě pacientů s relabující/refrakterní chronickou lymfocytární leukémií (R/R CLL), kterým byla podána nejméně jedna předchozí léčba. Toto schválení umožňuje podávat přípravek VENCLYXTO více pacientům jako léčbu 2. linie, přičemž lékaři jej budou moci předepisovat širší populaci pacientů s R/R CLL, než tomu bylo při indikaci přípravku VENCLYXTO podávaném v monoterapii schválené již dříve v Evropské unii (EU). Toto schválení je platné ve všech 28 členských státech EU a dále na Islandu, v Lichtenštejnsku a Norsku.

Schválení EK vychází z výsledků randomizovaného klinického hodnocení fáze 3 MURANO, které hodnotilo účinnost a bezpečnost přípravku VENCLYXTO v kombinaci s rituximabem v porovnání s bendamustinem v kombinaci s rituximabem, standardním chemoimunoterapeutickým režimem u pacientů s R/R CLL.¹ V době provedení primární analýzy prokázalo klinické hodnocení statisticky významné zlepšení přežití bez progrese hodnocené investigátorem (progression-free survival, PFS; délka léčby bez progrese onemocnění nebo úmrtí) u pacientů, kterým byl podáván přípravek VENCLYXTO s rituximabem.  Výsledkem této léčby bylo 83% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí (poměr rizik [hazard ratio, HR]: 0,17; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: 0,11-0,25; P < 0,0001) a prodloužení celkového přežití (overall survival, OS) v porovnání se standardní chemoimunoterapií (HR: 0,48; 95% CI: 0,25-0,90; údaje celkového přežití ještě nejsou v celém rozsahu k dispozici).¹

Sekundárním cílem v klinickém hodnocení fáze 3 MURANO byla nedetekovatelná minimální zbytková nemoc (undetectable minimal residual disease, uMRD) hodnocená na konci kombinované léčby (po uplynutí devíti měsíců^1,3). Většina pacientů v klinickém hodnocení, kterým byla podána kombinace přípravku VENCLYXTO a rituximabu, vykázala ve vzorcích periferní krve uMRD. V této kombinaci vykázalo uMRD 62,4 % pacientů v porovnání s 13,3 % pacientů, kterým byl podáván bendamustin v kombinaci s rituximabem.¹ uMRD je objektivní indikátor definovaný jako přítomnost méně než jedné CLL buňky na 10 000 bílých krvinek v krvi nebo kostní dřeni po léčbě.² Předchozí prospektivní klinická hodnocení prokázala, že dosažení uMRD u pacientů s CLL je spojeno s lepšími klinickými výsledky.² 

„Chronická lymfocytární leukémie může recidivovat a stát se vůči léčbě první linie rezistentní. Pro tyto pacienty, jejichž možnosti by jinak byly omezené, potřebujeme lepší terapie," uvádí prof. MUDr. John Seymour, MBBS , Ph.D., hlavní investigátor klinického hodnocení MURANO a ředitel pro onkologickou léčbu v Onkologickém centru Petera MacCalluma a Královské nemocnice v Melbourne v Austrálii.

„Kombinace venetoklaxu a rituximabu poskytuje těmto pacientům další možnost léčby, která je superiorní k chemoimunoterapii a může přinést rozsáhlé odpovědi, což dokládají míry negativity MRD ze vzorků periferní krve a kostní dřeně. Lze tak stanovit pevnou délku léčby bez potřeby podávat chemoimunoterapii."

CLL je forma leukémie, nádorového onemocnění krve, s pomalým průběhem, projevující se nadměrným počtem nezralých lymfocytů zjištěných zejména v krvi a kostní dřeni.⁴

 CLL představuje přibližně jednu třetinu z nově diagnostikovaného počtu leukémií.⁵

V září 2018 společnost AbbVie oznámila, že Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské agentury pro léčivé přípravky vydal kladné stanovisko k žádosti o registraci přípravku VENCLYXTO s rituximabem k léčbě pacientů s R/R CLL.

„Schválení přípravku VENCLYXTO v kombinaci s rituximabem představuje významný krok k tomu, aby se pacientům s relabující a refrakterní chronickou lymfocytární leukémií dostalo výrazné šance k delšímu přežití bez progrese onemocnění," říká Dr. Michael Severino, výkonný viceprezident pro výzkum a vývoj společnosti AbbVie.

„Těšíme se, až přípravek VENCLYXTO nabídneme více pacientům s chronickou lymfocytární leukémií. I nadále budeme provádět výzkum a vyvíjet nové způsoby léčby, které mají potenciál změnit standard léčby nádorových onemocnění krve."

O klinickém hodnocení MURANO

Do mezinárodního, multicentrického, otevřeného, randomizovaného klinického hodnocení fáze 3 MURANO bylo celkem zařazeno 389 pacientů s R/R CLL, kterým byla podána nejméně jedna předchozí terapie. Cílem klinického hodnocení bylo posoudit účinnost a bezpečnost přípravku VENCLYXTO v kombinaci s rituximabem (N=194) v porovnání s bendamustinem v kombinaci s rituximabem (N=195). Medián věku pacientů v klinickém hodnocení byl 65 let (interval: 22-85).¹

Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo investigátorem hodnocené přežití bez progrese (PFS). 

Při užívání přípravku VENCLYXTO v kombinaci s rituximabem nebylo dosaženo mediánu PFS, kdežto při užívání bendamustinu v kombinaci s rituximabem byl medián PFS 17,0 měsíců (HR: 0,17; 95% CI: 0,11-0,25; P < 0,0001). Medián sledování byl 23,8 měsíců (interval: 0,0 až 37,4). Dalšími cílovými parametry účinnosti byly celkové přežití bez progrese hodnocené nezávislou hodnotící komisí, celková míra odpovědi hodnocená investigátorem a nezávislou hodnotící komisí (definovaná jako kompletní odpověď + kompletní odpověď s neúplnou obnovou kostní dřeně + částečná odpověď + nodulární částečná odpověď), celkové přežití a četnosti uMRD.¹

Bezpečnostní profil kombinace přípravku VENCLYXTO a rituximabu je konzistentní se známým bezpečnostním profilem každého léku samostatně. Nejčastějšími nežádoucími účinky (adverse reaction, AR; ≥ 20 %) libovolného stupně přípravku VENCLYXTO v kombinaci s rituximabem byly neutropenie, průjem a infekce horních cest dýchacích. Ve skupině užívající přípravek VENCLYXTO s rituximabem došlo z důvodu jakéhokoliv nežádoucího účinku k ukončení léčby u 16 % pacientů, ke snížení dávky u 15 % pacientů a k přerušení podávání dávky u 71 % pacientů. Ve skupině užívající přípravek VENCLYXTO s rituximabem byla neutropenie příčinou k přerušení podávání dávky přípravku VENCLYXTO u 43 % pacientů a k ukončení léčby u 3 % pacientů. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky (≥ 2 %) při užívání přípravku VENCLYXTO v kombinaci s rituximabem nebo přípravku VENCLYXTO v monoterapii byly pneumonie, febrilní neutropenie a syndrom nádorového rozpadu.¹

O přípravku VENCLYXTO^® (venetoklax)  

VENCLYXTO^®  je první léčivý přípravek ve své třídě, který selektivně váže a inhibuje protein Bcl-2. U některých nádorových onemocnění krve a jiných maligních tumorů dochází k akumulaci Bcl-2, což brání přirozené smrti neboli sebedestrukci nádorových buněk. Tento proces se nazývá apoptóza. Přípravek VENCLYXTO cílí na protein Bcl-2 a působí na obnovení procesu apoptózy.

Přípravek VENCLYXTO^® je vyvíjen společnostmi AbbVie a Roche. V USA je marketován společně AbbVie a Genentech, členem skupiny Roche Group, mimo USA pouze AbbVie. Obě společnosti spolupracují na výzkumu Bcl-2 a zkoumají venetoklax v klinických hodnoceních zaměřených na různá nádorová onemocnění krve i jiné malignity.

Přípravek VENCLYXTO® je schválen ve více než 50 zemích světa včetně USA. 

[1] Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2018;378(12):1107-1120.

[2] Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment and supportive management of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2018;806398.

[3] Souhrn údajů o přípravku VENCLYXTO. Ludwigshafen, Německo: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG.

[4] Slovník NCI (National Cancer Institute). Slovník výrazů NCI. Chronická lymfocytární leukémie. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms. Do zdroje nahlédnuto v září 2018.

[5] Světová zdravotnická organizace. 2014 Přehled onkologických léčiv na seznamu základních léčiv Světové zdravotnické organizace. http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/CLL.pdf. Do zdroje nahlédnuto v září 2018.